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国内中药制剂学研究现状与对策

发布时间：2005-08-11

1．研究现状

中药制剂学是研究原料制成适宜剂型供临床应用的科学。科学合理的制剂研究是提供其它项研究的重要先决条件之一。中药制剂学的发展没有西药制剂学发展迅速。我国制药工业长期以来受以“原料为主，制剂为辅”方针的影响，使制剂的研究未引起应有的重视，加上中药传统用药方式的习惯推论，中药大多以原药饮片及粉末入药，其使用剂型为汤剂，或者丸散膏丹等剂型，用量大、起效慢、卫生指标难以控制，含有的有效成分也不能相对稳定，并且携带麻烦，服用不便，长期处于落后状态，难于适应国际市场要求。

近年来，将中药方剂制备或改进成口服液的品种也很普遍，并对制备工艺及质量控制等进行了研究。随着药物有效成分的提取及灭菌技术的应用，某些中药或古方已制成了注射液，不但提高了疗效，而且还发现了一些新作用，扩大了临床应用范围。如丹参注射液、川芎注射液的疗效明显高于丹参片、川芎丸等口服制剂。中药复方中，同一方剂不同剂型作用亦有差异，如霍香正气丸和霍香正气颗粒皆有解热镇痛止吐作用，但颗粒剂抗病毒能力优于丸剂。80年代以来，中药外用膜剂的研制异常活跃，但质量标准无统一规定。

制作过程中的溶剂选择、除杂、浓缩、干燥等步骤无不与化学成分有关。有效成分的溶解性、稳定性是选择溶剂及制备工艺的重要方面，如成类成分在酸性下易水解；活性蛋白质酶类成分则易被热。酸、碱、有机溶剂等破坏失活。水煮酒沉是常用的除杂质方法，尤其是制备口服液或注射剂时，用此法可得到澄明度好的液体。这种方法值得探讨，并非在任何场合下均适用。因为沉除的所谓“杂质”，除树脂、叶绿素等亲脂性成分外，还有大分子亲水性成分和多糖、多肽。蛋白质等。多糖类成分现已知有多种活性，如免疫调节作用，降血糖、抗癌等，如人参、枸杞子、党参、黄芪等以多糖为有效成分的中药时，慎用水醇法。有麦芽、神曲等含酶为有效成分者，不宜用水醇法。更何况在所谓沉出“杂质”中还包含着因失去一些助溶物质而被沉出的成分，如甙元、内酯、萜类及某些生物碱等活性分子。

近些年来，国际上各种新剂型大多引入中药制剂，但品种少，所占比例不大。目前关于制剂质量控制标准研究的重要性已引起重视。

2．问题

（1）中药传统剂型难以适应国际市场的需求，制剂质量有待标准化。

（2）中药制剂学的基础研究工作及新工艺、新辅料的研究工作处于严重滞后状态。

3．对策与建议

（1）借助现代科学技术，以三小（使用剂量、毒性和副作用）、三效（有效、高效、速效）和五方便（生产、贮藏、运输、携带和服用）为原则，研制受国际欢迎的中药新剂型，充分吸收现代药剂学的理论和方法学基础，不断推出适合中药的经皮吸收、控释系统、靶向药物等新剂型。

（2）重视新型辅料及制剂工艺的研究。

（3）开展中药制剂学理论与方法学的基础研究工作，重点是剂型与疗效之间的关系，创立中药制剂学。

六、中药应用理论研究

1．研究现状

（1）中药药性理论研究

中药理论的核心是药性理论，是祖国医药学理论体系中的重要组成部分，是指导中医临床用药的重要依据。药性理论即是研究药物的性质、性能及其运用规律的理论。狭义的药性指性味、归经、升降浮沉等；广义的药性还包括中药的配伍、有毒无毒、妊娠禁忌、十八反、十九畏等。其中四气、五味被认为是中药药性的核心内容。中药传统药性理论可概括为基础药性理论（抽象药性、形性药性、向位药性、功能药性、综合药性、配伍药性、方剂药性）和禁忌（包括药忌、服药禁忌、妊娠禁忌）等。采制应用药性理论包括采收理论、修制理论、制剂与剂型理论和服用理论等。

中药药性理论的现代研究近几年有所发展，但尚未形成规模，在学术思想上还无突破性进展。研究内容除前已述及的外，主要还表现在如下方面：

·四性的现代研究

四性与植物神经系统和内分泌功能的关系通过对热证和寒证患者治疗前后植物神经平衡状态的测量与尿中儿茶酚胺类及17- 羟的系统测定，提出抑制交感神经介质的合成和释放可能是寒凉药的基本作用之一。而温热药可能有直接刺激有关神经和组织的作用，能促使肾上腺素能介质释放增多，且可能有促进其合成的作用。在动物实验中，发现寒证鼠表现心率减慢，尿儿茶酚胺、17-羟排出量减少，氧耗量降低；热证大鼠则相反。有些寒凉药如黄芩、黄连等有降低血压作用。温热药如麻黄、青皮、陈皮有升压、强心作用。温里药附子、吴荣英等强心作用尤为明显。细辛煎剂对猫瞬膜和血压有肾上腺素样作用。上述作用从另一侧面反映出具有寒、热不同药性的药物对植物神经功能的影响。因不少温热药如附子、细辛、吴茱萸、川椒、高良姜、丁香等均含有去甲乌药碱，此成分为β-受体激动剂，具有加强心肌收缩力，加快心率，促进脂肪、糖代谢等一系列活性，这些作用与热性药的药性基本一致。推测去甲乌药碱可能是辛温之品的共同物质基础。温热中药（主要是温里药）中儿茶酚胺类似物质刺激有关神经组织，促进了儿茶酚胺的合成、转化及释放的增加，在分子水平上调节了cAMP／cGMP比值，很可能是温里中药的基本作用之一。

四性与代谢功能的关系温热药如鹿茸能提高大鼠脑、肝、肾组织的耗氧量，促进糖代谢。附子、干姜、肉桂所组成的方剂、麻黄附子细辛汤以及麻黄、枝枝、干姜、肉桂等均能提高实验动物大鼠、小鼠的耗氧量。而寒凉药如生石膏、龙胆草、知母、黄柏所组成的方剂则明显降低大鼠耗氧量。四逆汤和黄连解毒场使大鼠肛温降低，热药组变化不大。寒性药物知母、石膏、黄柏、龙胆草等可能使催化儿茶酚胺生物合成的重要酶多巴胺β羟化酶（DβH）的活性降低，减少体内儿茶酚胺生成。反之，热性药物如附子、肉桂、干姜等则使DβH活性增强，从而促进儿茶酚胺合成。助阳药可加速β受体的生物合成。

四性与中枢神经系统功能的关系不少寒凉药如平肝息风药钩藤、羚羊角，芳香开窍药牛黄、冰片等多有镇静、抗惊厥等中枢抑制作用；清热药中的栀子、黄芩、丹皮、赤芍等凉性药也表现有镇静作用。温热药加麻黄，苦温祛风湿药天仙藤、独活、五加皮、伸筋草等大多兴奋中枢。清热药中的黄柏、黄连、连翘、鱼腥草、板蓝根、玄参、金银花、青蒿，辛凉解表药中的菊花、柴胡、牛蒡子等除有程度不同的抗菌、抗病毒作用外，还分别具有抗毒素、抗炎等与抗感染有关的多种药理作用。

微量元素与药性的关系所有中药内均含有15种稀土元素，且含量极微。利用典型温热药和典型寒凉药，并运用判别分析建立了药性阴阳判别函数方程，方程的外推判别符合率达 75． 2％。发现15种稀土元素的含量分布水平与中药的药性阴阳之间呈密切的相关关系，即中药内稀土元素含量水平的升高和降低，伴随着药性寒凉和温热两种不同属性的消长与转化过程。

五味的现代研究

辛味药含挥发油成分者最多，其次是甙类和生物碱。许多药理实验研究表明麻黄、桂枝、紫苏、细辛、防风、生姜等解表药均有发汗解热作用。14味行（理）气药中的13味为辛味，其化学成分亦以含挥发油成分者占多数；如枳实、陈皮、佛手、厚朴、木香、香附、乌药、荔枝核等皆含挥发油及其它活性成分。这些药物有的可兴奋胃肠平滑肌，促进胃肠蠕动，排除胃肠积气，消除痞满；有的抑制胃肠平滑肌，缓解痉挛等。常用的活血化瘀药物中，辛味药占一半以上，这些药物的成分除挥发油外有的主含生物碱和咸类，如川芎、红花、毛冬青、益母草等分别能扩张冠脉、增加冠脉流量、降低心肌耗氧量、抑制血小板聚集、抗血栓形成等。

苦味药中苦寒药以生物碱和成类成分为主，苦温药多含挥发油。苦寒药如大黄含蒽甙，可刺激大肠粘膜而致泻，有泻实通便功效。黄连、黄柏的主要成分为小檗碱，有较好的抗菌、抗炎、抗毒作用。苦味药通过味觉分析器的兴奋，提高了食物中枢的兴奋性，于饭前服用少量苦味药可增加胃酸的分泌，提高食欲；但服用过量，反而抑制胃液的分泌，影响食欲。甘味药大部分所含成分都是机体代谢所需的营养物质，如氨基酸、糖类及其它活性物质，说明甘味药可能有补养的作用。据对61味补益药进行统计归纳，发现其中味甘的药物43种。

咸味药含钠、钾、钙、镁、碘等无机盐及其它活性成分。芒硝含硫酸钠，在肠内不易被吸收，保留肠内水分；故能通便润燥，治疗燥结便秘。海藻、昆布含碘，可防治甲状腺肿，起到软坚之效。

酸味药中大多含有酸性成分，其次为鞣质。据统计16味纯酸和酸涩味药中，除木瓜、绿萼梅外，其余各药都具有不同程度的收敛作用。已知许多酸涩药中的鞣质，能使组织蛋白沉淀凝固，在粘膜或创面形成保护膜，起到收敛止泻、止血功效。

升降浮沉的现代研究

升浮药具有升阳、发表、散寒、催吐等功效，具有清热、泻下、利水、降逆、平喘、潜阳等作用的药物则为沉降药。升浮药大多为辛、甘味，属温热性；沉降药大多为酸、苦、咸味，属寒凉性。通过炮制也可改变这种特性。如酒制提升、盐制润下、姜制则散、酸炒则敛等。再如补中益气场对子宫脱垂有肯定的疗效，实验中观察到本方对离体或在体子宫及周围组织均呈兴奋作用，方中若去升麻、柴胡则作用弱，且不持久，单味升麻、柴胡却未见有明显作用，但二药并用有显著的协同作用。此外，补中益气汤在机械等刺激引起小肠蠕动亢进时有抑制作用，而在肠蠕动减弱时又有兴奋作用，这种双相调节作用无疑有助于解释本方的升阳止泻之效及对某些便秘的疗效。

·归经的现代研究

归经与药理作用的关系中药的归经与它的药理作用存在一定的相关关系，而且这种关系基本上与中医对脏腑功能的理解相一致。如具有抗惊厥作用的中药钩藤、白花蛇、天麻、全蝎等22味均入肝经，入肝经率 100％，明显高于不具有抗惊厥作用中药的入肝经率（42％）。影响排便过程、具有泻下作用的中药大黄、芒硝、芦荟、火麻仁等18味药人大肠经率100％。具有止咳作用的中药杏仁、百部。贝母等18昧，具有化痰作用的中药桔梗、前胡、远志等23味，具有平喘作用的中药麻黄、地龙、款冬等13味，入肺经率分别为100％。100％和 95％。

麻黄碱对支气管平滑肌有解痉作用和升压作用等，伪麻黄碱有明显利尿、抗炎作用。从肺主气、与膀胱相表里等传统理论来看，麻黄的主要药理作用说明其人肺、膀胱二经是有依据的。又如天麻有良好的镇痛、镇静、抗惊厥作用，天麻在临床上运用于高血压所致头痛、头晕、目眩等，这与天麻治疗肝阳上亢的症状完全相同，故天麻入肝经亦可由其药理作用和临床应用得以确认。

归经与药物有效成分分布的关系业已有人通过观察中药中某种活性成分在体内分布的特点，来说明与归经的关系。如对23味药物作了归经与有效成分在体内分布的比较，结果：杜鹃花叶（杜鹃素）、鱼腥草（鱼腥草素）、丹参（隐丹参酮）、冰片等14味药的归经所属脏腑与有效成分分布基本一致，占61％；鸦胆子（油酸）、莪术（莪术醇）等6味药的归经所属脏腑与有效成分分布大致相符，占26％；仅3昧药的归经所属脏腑与有效成分分布无直接关系，占13％。认为归经与有效成分在所属脏腑的高度分布有关。已有研究证明，有61％的药物归经所属脏腑与有效成分分布最多的脏腑基本一致，可见中药有效成分在体内选择性分布特点是药物归经的重要依据。

以动物各脏器组织中cAMP、cGMP水平的变化为指标，对中药五味子、鱼腥草、汉防己的归经进行了尝试性的实验研究，结果表明与中医传统医药理论对中药归经的认识有较大的相近性。例如用氚标记小檗科植物淫羊藿的有效成分淫羊藿甙为示踪剂，经小鼠尾静脉注入，测定48小时间期9个不同示踪时相15种器官组织共405份样品的示踪剂含量。观察3H-淫羊藿甙在体内的动态定量分布、排泄状况，并探讨其与中药淫羊藿霍归经理论的关系。结果表明：同一器官的不同示踪时相和同一示踪时相的不同器官，其示踪剂含量均呈现极显著性差异（P＜0．01）。3H-淫羊藿甙较集中分布于肝脏。肾上腺、小肠、肾脏和支气管等器官。3H-淫羊藿甙上述选择性分布特点同淫羊藿营归经及脏腑的络属关系基本一致；为该药物的传统归经的理论提供了一定的现代科学依据。大黄的的归经记载，以归胃、大肠、脾、肝为最常见，较少见的有心包络、小肠、膀胱、心、三焦、肺经。并认为：在研究某些成分的分布与归经的关系时，存在两个不能或不易澄清的问题：①组织分布的密度与药物作用的强度在不同组织、器官间未必是平行关系；②大黄素是大黄的重要生物活性成分之一，但不是唯一的生物活性成分，其分布不能代表所有大黄成分的分布。

从有效成分分布及放射自显影示踪技术的角度对归经实质进行探讨，目前看来存在着一些问题：①所得结论混淆了中医脏腑与近代医学脏器在概念和内容上的差异；② 古人提出归经学说主要是以临床疗效为依据，已知药物有效成分分布得较多的脏器，不一定就是该药作用最明显的靶器官。故仅从分布难以阐明药物发挥疗效的部位。

归经与微量元素的关系近年来不少学者认为微量元素也是中药的有效成分，在分析中药微量元素药理作用的基础上，提出了微量元素旧经假说。认为药物到达归经部位是通过微量元素向病变部位的迁移、富集和亲合运动来进行的，故认为中药的归经是以向量元素的“归经”为基础的。

有人认为锌、锰是中药归肾经的物质基础，锌是肾上腺皮质激素的固有成分和功能单位，对性腺的发育必不可少，如缺乏锌、锰则会导致一系列肾主生殖、发育的病理变化；通过对十多种补肾中药如补骨脂、肉苁蓉、熟地、菟丝子等的测定，证实其中含有较高的锌、锰络合物。

中药中的微量元素也可能以本身络合物形式或在体内形成新络合物形式发挥效用，由于络合物性质各异，对组织器官有不同亲合性，故认为微量元素以其络合物对疾病部位的特异亲合来实现“归经”。从而发挥功效的。如麻柳叶（枫杨叶）用于治疗关节炎有良效，其成分含水杨酸和微量元素铜，已证实其药效基础是微量元素铜的络合物对关节炎症组织的特异性亲合作用。

受体学说与归经药物进入人体以后，究竟如何选择作用部位，机体的相应部位又是如何识别药物并与之紧密结合而发挥有效作用，迄今还是一个未解之谜。受体学说的提出，为解开这个谜找到了一线希望。归经的“经”并非单纯的经络或经脉之意，而是带有药性理论特色的方向、部位的概念，是部位和功能的综合。因此早在80年代就有学者建议在不离开中医药理论体系的前提下，利用受体学说的理论和技术研究药物归经问题。最近有人提出应用受体学说指导中药归经理论研究时，木仅要从中药的功能来确定作用部位，也要强调病变部位对中药的选择和适应作用。药物的归经，要看其受体分布于哪些脏腑经络功能有关的位置，它能起的作用就归于哪经。

（2）方剂配伍理论的研究

中药通过配伍，可以提高与加强疗效，减低毒性与副作用，适应复杂多变的病情，或改变与影响药效。配伍理论包括七情配伍（单行、相须、相使、相畏、相杀、相恶、相反等）、药对、君臣佐使等配伍理论。

近些年来，方剂配伍规律和作用机制的研究已日益受到重视。从已研究的600多个方剂的结果说明，方剂的配伍不是简单的罗列，不是几个药味的随机并列，也不是同类药物的累积相加，而是依据中医药理论，有其组方原则和配伍法度，方剂中各药物相辅相成共同使全方产生有明显治疗作用而无明显毒副作用的效果。实验研究亦表明，方剂中化学成分与单味药的化学成分相比较，不等于单味药化学成分的相加，可能有新的成分产生或在煎煮过程中可能发生一些动态变化。如茵陈蒿场的动物实验研究发现，把茵陈、栀子、大黄三药分开，单独给药时没有明显的利胆作用；只有把三药合起来煎煮后使用时，才见到胆汁排泄大量增加。对补中益气汤的实验证明，柴胡和升麻在方中对其它药有明显的协同作用，并能增加这些药物作用的强度，尤其是在肠蠕动方面，如果去掉这二味药，该方对肠蠕动的作用明显减弱；而单用升麻、柴胡则无以上的作用。葛根汤有解热作用，但组成葛根汤的七种单味药本身均无解热作用。方剂中各药味间有相须、相使、相恶等协同与拮抗共存，如正柴胡饮系张景岳疏散风寒的要方，以小鼠流感病毒性肺炎为指标，全方有效，单味药仅芍药有作用，如在全方中轮流减去一味，即使这一味药单独并无作用，却能明显削弱全方的效应。甘草配伍乌头或附子，煎液中乌头碱含量降低约22％，达到减轻副作用目的。方剂对机体的不同反应状态可产生不同效应，如枝枝汤对体温具有双向调节作用，又如五谷散对正常犬或大鼠无利尿作用，而对水肿病人有明显利尿作用。方剂研究中这些研究结果使传统方制得到了现代科学的证明。通过拆方比较、正交设计方法，既进一步论证了中药方剂的科学性，为祖国医药组方理论给予科学阐明，也为方剂的衍化发展、创立和论述新方提供了更充实的实验资料。

2．问题

（1）文献与理论研究缺乏深度与广度，如归经的“经”究竟何指尚不甚清楚；实验研究缺乏较理想的病或证的药理模型，临床研究病或证诊断、疗效无严格的标准，立法遣方用药极其随意。以上造成研究结果不可靠、重复性差乃至出现矛盾性结论。缺乏综合性研究，如缺少集中药性、味、归经于一身的系统研究。

（2）中药方剂的配伍规律与药效的物质基础、作用机制之间的相关性尚未揭示。

（3）对中药或方剂的毒性与不良反应认识不足，研究不深入，以致于补益药在临床、保健等方面运用上过于泛滥。

（4）在受体与归经关系的研究上，因受体可分布于木同组织与器官的细胞膜上，那么传统的肝、脾、肾、心、肺归经还是否能与之匹配？或是传统的归经理论有待于发展与分化？或是此种研究的本身具有不可通约性？

（5）中医基础理论与中药理论研究的脱节，因中药的性味、归经等无不与中医阴阳五行、脏腑经络等理论密切相关，故在进行中药或方剂研究的同时，也应加强中医基础理论的研究，否则会出现“废医存药”的局面。

3．对策与建议

（1）加强文献与理论研究

继续支持开展单昧药药性理论研究：

·药物的四气五味理论；

·药物的升降浮沉理论；

·药物的归经理论；

·药物的功效、主治、毒副作用；

·药物的来源、采集、炮制、用法用量等；

·建立上述内容的数据信息库、开发中药材图谱的多媒体软件。

加强方剂配伍的理论研究：

·古人对方剂有“七方”、“十剂”之说，配伍讲究“君臣佐使”。因此，必须对古今汗牛充栋的复方文献进行发掘、整理，明确方剂的主治病证、适用范围、使用禁忌及不良反应等。对主治病证明确且疗效确切的方剂，总结其配伍法则，以汲取其中的宝贵经验，并进一步加以研究。

·运用现代数理统计分析方法和计算机技术对古今大量经方验案的用药规律进行分析，以揭示经方中类方与同方之加减方的方证内涵与方剂配伍特征，并对不同医家对同一方剂组方意义的不同理解进行比较，研究方剂君臣佐使之间复杂的交互关系。

·建立方剂处方、主治病证、方解、临床应用、注意事项等数据信息库。

·“法随证立”。遣方用药，须遵循中医辨证求因、审因论治的方法确立治则治法。故有必要加强中医药辨证体系、治则治法的研究。

·“方从法出”。在治则治法的指导下，根据药物的性味、功效、归经、升降浮沉选择合适的药物进行配伍，并充分结合现代中药有效成分、药理作用及既往方剂的研究成果进行配伍。

·“方以药成”。组方配伍应考虑多方面因素，如药材的来源、采集、炮制加工、药量、药味的增减、剂型以及患者的体质、年龄、病情及气候环境因素等。

·（素问·至真要大论）载：“君一臣二，制之小也；君一臣三佐五，制之中也；君一臣三佐九，制之大也。”结合具体病证与方药，研究君臣佐使在方剂配伍中的法度与意义。

·根据药物主次位置及配伍后的效应，研究相须、相使、相畏、相杀、相恶、相反配伍的法度与意义。

（2）重视开展药性理论的实验研究

中药传统药性理论在文献研究的基础上，必须走科学实验道路。

·研制、选择适合研究中药药效的病和／或证的动物模型、遗传性病理动物模型、药理模型。

·研究中药对机体整体调节性、双向调节的机制，研究中药各成分间、药物与机体机能状态间、药物与机体内微生物间的相互影响。

·结合现代科学技术，多层次、多学科交叉、多因素、多靶点、动态地研究中药药性理论、药效的物质基础。

·以药对（同类药物配伍，异类药物如寒热配伍、补泻配伍、升降配伍、散收配伍、滋阴利水配伍、活血止血配伍等）或类方（如桂枝汤类方，包括药味的增减、药量的变化等）为主，研究中药的配伍规律、机理。

（3）研究中药化学成分在煎煮过程和体内过程中的动态变化

·选择若干行之有效的方剂，组织生命科学、化学等多学科协作。开展功能主治、有效物质基础、作用特点、作用机制等综合研究，开辟从方剂中创制有效药物的新途径。

·开展对基本方剂的系统研究，以功能主治、组成配伍、有效部位为重点，提高方剂研究水平，将传统的方剂学发展成现代方剂学。

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