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抗癫痫药噻加宾

发布时间：2005-08-11

癫痫是最常见的严重神经性疾病，有2种或更多种原发性惊厥，其危害到全球大约5000万人。癫痫的惊厥是由神经元的不正常发电引起，其原因可能包括头部外伤、酒精、脑肿病或脑血管疾病等。

抗癫痫药是癫痫治疗的主要办法，通过限制神经元的重复放电来阻断电信号的扩散。虽然单独用药是优选，但是许多患者也许需要多种药物，尽管是联合治疗，而优化的惊厥控制治疗效果并没有保证。过去几年里已上市了多个抗癫痫药，噻加宾(tiagabine，Gabitril )是第一个氨基酪酸(GABA)摄取抑制剂。

    噻加宾的化学名称为(R)-(-)-N-[4,4-二(3-甲基-2-噻吩基)-1-丁基-3-烯]哌啶-3-甲酸盐酸盐。其适应证为联合治疗癫痫部分发作，具有或不具有继发的全身大发作，并且是至少一种抗癫痫药的优化剂型无法控制的癫痫。本品由Novo Nordisk 公司开发，1996年首先在丹麦和法国上市，1997年在美国。至今已在20多个国家上市。1999年在USA 销售2000万美元，2003 年就超过1亿美元。2003年其专利到期，在中国已有进口药品申请临床，但尚未在中国上市。

    推出的剂型有5，10和15 mg包膜片剂；通常维持剂量为成人或12岁以上儿童一日15～30mg。

作用特点

(1) 噻加宾是一新型作用模式的抗癫痫药，为第一个专一的GABA再摄取抑制剂。

(2) 与安慰剂相比，对于顽固性癫痫，26%病因性患者的发作次数减少50% 或更多；60%强直性阵挛发作患者的发作次数减少50%或更多。

(3) 总的来说本品耐受性好，不良反应温和，至多也是很适度的，通常也是瞬间的。长期服用没有其他抗癫痫药的耐受性或药物动力学参数的改变。与其它药物相比，适合长期服用。

(4) 肝中能诱导抗癫痫药的酶，能增强本品的代谢，减少血清浓度。

(5) 在低剂量时，本品的花费与用于抗癫痫（AEDs）辅助治疗药物的相当；高剂量应用时，较托吡酯 (topiramate)便宜。

治疗花费比较

药物
每日剂量
28天花费 (美元)

噻加宾
15～30  mg
38.11～76.23

卡马西平
800～2000 mg
5.90～14.77

拉莫三嗪
100～400 mg
29.28～99.56

加巴喷丁
900～2400 mg
44.52～103.03

托吡酯
200～800 mg
58.72～234.88

药理学

本品为3-哌啶甲酸的合成衍生物，是GABA摄取的强抑制剂，GABA是大脑中主要神经递质，已显示其缺乏将会引起惊厥。GABA能增加氯离子的内流，从而降低膜引起重复极化和高极化的潜力，借此抑制神经冲动的传导。本品可增强GABA能神经的抑制作用，尤其是通过减少GABA的摄取，主要选择性作用于摄取载体蛋白GAT-1。已经探明神经元和灰质的GABA摄取蛋白 (GAT) 底物明显不同于那些突触后GABA受体的底物，所以GABA摄取转运蛋白选择性抑制剂可避免系统不良反应。因此与其他抗癫痫药相比，GABA摄取抑制剂更有前景。

药代动力学

    本品口服后能被完全迅速吸收，口服后约30～90分钟内血浆药物浓度达最高峰，生物利用度为90%～95%。食物可降低吸收速度，但不影响吸收量。本品的药代动力学是线性的，半衰期对非酶诱导者是7～9小时，对酶诱导者是2～3小时。由于短的半衰期需要一日多次服用，控释剂也将是很有用的。

本品的蛋白结合率为96%，在肝中被广泛代谢，少于1%的原型从尿中排泄。体外研究提示代谢主要通过细胞色素P450 3A氧化代谢过程，未检测到活性代谢物。在健康志愿者中涉及到多种剂量的研究并未指明本品可诱导或抑制肝脏微粒体酶系统。

对于肾功能受损者和老年患者，剂量调节是不必要的；儿童消除较成人要稍快一些；有严重肝疾病者，代谢能力大大降低，此时有必要减小剂量和增加服用次数。

临床研究

在临床研究中说明的剂量是作为噻加宾盐酸盐，在英国其剂量经一个0.91系数换算成游离碱。

临床数据资料来自5项多中心的随机双盲安慰剂对照研究，涉及12～72岁难治性部分发作患者951例。在双盲交换研究中，本品显著减少复杂性部分发作和继发性大发作。与安慰剂相比，90例患者进入交换阶段，78例完成这项研究。

在为期12周的研究中，154例成年患者随机接受本品一日3次，每次10mg（77例）或安慰剂（77例），本品组21例（27%）退出，安慰剂组8例（10%）退出。按治疗意图分析，结果显示，对所有部分发作或简单部分发作者，本品治疗4周内的发作率显著减少（P<0.05），发作次数减少量大于50%，而安慰剂组无显示差异（分别为14%对 6%）。

一项为期20周的剂量反应研究中，297例患者随机接受本品16，32或56mg或安慰剂，247例完成了双盲研究，54例退出。按治疗意图分析，主要终点是4周内的复杂部分发作频率的平均变化。与安慰剂相比，本品32和56mg组具有统计学意义的发作率显著减少。从基线上看复杂部分发作频率的平均变化，安慰剂组为 -0.7，本品32mg组(P = 0.03)为 -2.2，本品56mg组(P <0.03)为 -2.8。本品32和56mg组20% 和29% 患者在复杂部分发作率方面分别下降50%，而安慰组为4% (分别为P = 0.02 和 P < 0.01)。

在一项为期16周的研究中，318例患者随机接受本品一日2次，每次16mg (106例)，一日4次，每次8mg(107例)，或安慰剂一日4次。271例完成了研究，47例退出。按治疗意图分析， 4周内复杂部分发作频率16mg组从基线的8.4次平均减少1.6次(P=-0.06)；8mg组平均减少1.2次 (P =0.02)。部分发作观察到下降50%的16mg组为31%，8mg 组为27%，安慰剂组为10% (P £ 0.01)。

这5项研究结果分析显示，当用于辅助治疗时，本品优于安慰剂。发作频率下降50%的患者比例，与安慰剂相比，对复杂部分发作是 27%对13%，对简单部分发作为30% 对10%；对继发性强直阵痉挛性大发为40%对30%。

适应证

本品被推荐用于连续联合治疗成人和12岁以上儿童的部分发作，具有或不具有继发性大发作，并且用至少一种其它抗癫药的优化剂量不能控制的发作。

不良反应

来自5项安慰剂对照研究的安全性资料显示绝大数常见的不良反应为眩晕（与安慰剂相比，30% 对13%）、乏力（24% 对12%）、神经质（12% 对3%）、压抑（5% 对1%）等。停用本品的主要原因：眩晕（3%），乏力（3%），磕睡（2%）和运动失调（2%）。未见本品严重或非常严重的特异性事件报道。

禁忌证

对本品或其辅料过敏者；12岁以下儿童；孕妇，哺乳期妇女及肝功能严重受损者禁用。

药物相互作用

肝酶诱导剂（苯妥英，卡马西平，苯巴比酮和扑米酮）可增强本品代谢，与这些药物共同使用时，本品在血浆中的浓度也许可以减少1.5 ～3个单位。而本品在临床上并不能显著影响这些药物的血浆浓度：苯妥英、卡马西平、苯巴比妥、华法林、地高辛、茶碱、西咪替丁和口服避孕药。本品可使丙戊酸的血浆浓度减少约10%，然而临床上并不认为这很重要，剂量增加也没有必要。
( 中国医药数字图书馆 )

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